首个国产新冠口服药特在哪

新一轮新冠疫情持续蔓延,多点暴发,国内迫切需要一款性价比高且自主可控的特效药。

2022年7月25日,由河南科学家、河南实验室、河南企业主导研发的针对普通型新冠肺炎成年患者治疗药物阿兹夫定附条件获批上市的消息,无疑给人们带来了一针强心剂。

作为第一款国产抗新冠口服药,阿兹夫定在治疗新冠肺炎方面有哪些特点和优势?经过了哪些试验?效果怎么样?安全吗?针对大家关心的热点问题,记者进行了多方采访。

2021年7月,阿兹夫定片作为1.1类创新药,获附条件批准上市,为艾滋病病毒感染者提供了新的治疗选择。阿兹夫定药物发明人,河南师范大学、郑州大学教授常俊标向媒体介绍,阿兹夫定是我国第一个拥有自主知识产权的抗艾滋病病毒口服核苷类药物,它结束了国内艾滋病患者依赖国外进口药物治疗的历史。

据介绍,动物病毒分为三类:DNA病毒、DNA与RNA反转录病毒、RNA病毒。研究发现,阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用,新冠病毒虽然有别于艾滋病病毒,但同属于RNA作为遗传物质的病毒。阿兹夫定作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的核苷类似物,能特异性作用于新冠病毒RdRp,从而抑制病毒复制,其药物靶向性强且长效。

新冠肺炎疫情暴发后,常俊标教授联合河南真实生物科技有限公司首席科学家杜锦发博士、董事长王朝阳和常务副总刘勇,中国医学科学院蒋建东院士、王辰院士和彭小忠研究员、北京首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授、郑州大学第一附属医院余祖江教授和任志刚博士等带领的科研攻关团队,投身科技抗疫一线,围绕阿兹夫定积极开展抗新冠病毒系列研究。

2020年2月,由河南师范大学教授常俊标团队和河南真实生物科技有限公司共同发起,郑州大学第一附属医院余祖江、任志刚团队联合光山县人民医院胡传松团队,顺利完成了《阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎的随机、开放、对照临床试验》,这也是阿兹夫定第一个针对新冠肺炎的临床试验。

当时按照严格纳入和排除标准,20例轻型和普通型COVID-19患者入组,随机分配为FNC组和对照组。研究结果显示:阿兹夫定相比标准疗法缩短了3.0天的核酸转阴时间(2.6天VS5.6天);28天核酸转阴率,阿兹夫定组是100%,标准疗法组为73%。

本次令人鼓舞的初步临床结果为开展更大样本量的FNC治疗COVID-19的临床试验奠定了基础,也为新冠肺炎的全球防治贡献了积极的“中国力量”。

此后,2020年5月9日,北京地坛医院感染临床和研究中心主任张福杰发起了一项阿兹夫定对成年新冠患者的随机双盲研究(ChiCTR2000032769),在上海公卫中心、广州八院、哈医大一院、六院以及地坛医院分别开展临床,评估了包括病毒载量变化、重症比例、转阴时间等在内多项临床指标。

线月分别在俄罗斯(NCT04425772)和巴西(NCT04668235)启动了三期双盲研究(安慰剂对照),纳入样本量均在342人左右。同样评估了包括疾病进展、病毒载量变化、轻中症变化在内的参数变化。

2021年11月,郑大一附院余祖江教授牵头一项阿兹夫定针对德尔塔毒株三期临床研究(ChiCTR2100052875),评估了其安全性和有效性。这一次的临床终点,除了上述常规指标,还纳入了住院时间、死亡率等等额外评价指标。这项临床试验的最近更新日期是2022年5月4日。

2022年7月15日,真实生物宣布,阿兹夫定片治疗新型冠状病毒肺炎适应证注册Ⅲ期临床试验结果达到预期,近日已正式向国家药品监督管理局提交上市申请。

显著改善临床症状:阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间,提高临床症状改善的患者比例,达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%,安慰剂组10.87%(P值0.001),受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异(P值0.001)。

抑制新冠病毒作用:阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性,病毒清除时间为5天左右。

安全性方面:阿兹夫定片总体耐受性良好,不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异,未增加受试者风险。

7月25日,国家药监局根据《药品管理法》相关规定,按照药品特别审批程序,进行应急审评审批,附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应证注册申请。

据了解,依据中华人民共和国药品管理法,对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的,可以附条件批准,并在药品注册证书中载明相关事项。对附条件批准的药品,药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成相关研究;逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的,国务院药品监督管理部门应当依法处理,直至注销药品注册证书。

阿兹夫定还需要按要求完成相关研究会不会影响它现在的安全性,对此,国家成都新药安全性评价中心主任岑小波在接受央广网记者专访时表示,阿兹夫定片审评报告中提及的“遗传毒性”和“生殖毒性”,普通患者没必要过多担心,“离开剂量谈药物的毒性或药物的潜在不良风险,是不科学的”。

2022年6月在国家药品监督管理局药品审评中心给出的申请上市技术审评报告中,在关于药物安全性评价中提到,阿兹夫定片“Ames试验、CHL染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果为阳性”。在生殖毒性试验中,阿兹夫定在试验中的剂量下,对大鼠、兔胚胎-胎仔发育都产生影响。岑小波表示:“从专业角度来谈药物的安全性,要结合毒性试验中的药物(安全)剂量/给药途径和临床人体药物暴露量/药物浓度等因素综合分析,如果离开这些因素来谈药物的安全性,是不够科学的。”据介绍,阿兹夫定审评报告中关于遗传毒性、生殖毒性所涉及剂量,是在动物身上进行毒性试验的安全剂量,和用于临床人体的治疗剂量是两个不同的概念。在阿兹夫定片Ames试验中,其安全剂量下的试验浓度是人体临床剂量下血药浓度的近10万倍。CHL染色体畸变试验中,生殖毒性实验安全剂量下的药物暴露量是临床治疗剂量下暴露量的60多倍,也是一个较高的治疗安全窗口。岑小波指出,就临床而言,阿兹夫定遗传毒性、生殖毒性具有较大的安全窗口。

此外,致癌性也是公众非常关心的问题,国家药监局审评报告中提及,阿兹夫定“致癌性风险尚需通过后续致癌性试验评价”。报告称,临床上拟长期用药,治疗周期超过6个月,目前尚未开展致癌性试验。根据ICHS1和M3要求:对于开发用于治疗某些严重疾病的药物,在批准上市前可不必进行致癌试验,但要求在获准上市后进行。

对此,岑小波表示,这是遵循国际上的惯例,需权衡病人的获益-风险比。对于临床急需的药物,虽然有些研究还没结束,可附条件批准上市,因为药物致癌试验往往需要2~3年时间。这种情况下,附条件批准药物上市对于病人尤其临床急需病人来说,获益大于风险。

“目前阿兹夫定正在开展致癌性试验。”岑小波透露,对于短期(如7天以内)服用的药物,一般不去关注这些药物的致癌性,阿兹夫定也用于治疗艾滋病,有人可能会长期甚至终生用药,有必要开展其致癌性的试验。

岑小波表示,药物的毒副作用与用药剂量直接相关,阿兹夫定临床治疗剂量下暴露量或药物浓度远远低于非临床试验中引起毒副作用的剂量,具有良好的治疗安全窗。

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